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Résumé

Sur le plan historique, les ingrédients pharmaceutiques actifs (API) et les matériaux de charge ou inertes pour les préparations pharmaceutiques n’étaient pas pris en compte pour la stérilisation terminale par irradiation en raison de préoccupations telles que la stabilité et l’acceptabilité par les clients, entre autres. Au cours des dernières années, ce domaine a été ouvert à l’examen et à l’évaluation car les avantages des procédés de stérilisation terminale sont désormais connus et sont étudiés de plus près avec les produits individuels. Ce TechTip se penche sur les questions qui doivent être prises en compte lors de l’irradiation d’ingrédients pharmaceutiques actifs (API) et de charges pharmaceutiques, les avantages de la stérilisation terminale, les caractéristiques qui conduisent à une stérilisation réussie, les zones qui exigent une attention ou un soin particulier pour la conception d’un plan de stérilisation et les outils pour améliorer les taux de réussite.

Introduction

Toute entreprise produisant un produit de santé dans l’optique de la stérilité est finalement confrontée aux mêmes questions. Mon produit peut-il être soumis à une stérilisation terminale ? Si oui, par quelle méthode ? Est-ce qu’une méthode traditionnelle et bien documentée, comme l’irradiation gamma, le faisceau d’électrons, l’oxyde d’éthylène, la chaleur (sèche ou humide) ou même une approche innovante, plus moderne, donnera l’assurance que je dois avoir tout en continuant de garantir la performance et la sécurité nécessaires des produits ? Traditionnellement, il existait peu de doute chez la plupart des professionnels en ce qui concerne les ingrédients actifs ; ils étaient censés être préparés de manière aseptique. Aujourd’hui, nous constatons que davantage de considération et de contrôles sont impliqués dans ces décisions, en particulier avec les procédés d’irradiation.

Pourquoi l’irradiation ?

  1. Efficacité. Mécanisme bien compris d’induction des effets microbiocides.
  2. Documentation. Méthodes acceptées publiées relatives à la détermination d’une dose appropriée et de niveaux d’assurance de stérilité.
  3. Coûts financiers. Permet d’éviter ou de réduire les coûts, le temps, la validation de l’équipement et l’entretien de l’équipement pour la fabrication du produit dans une salle blanche de classe appropriée. Fondamentalement, la fabrication complètement stérile n’est pas nécessaire. Des lieux de stérilisation sont disponibles dans le monde entier et les délais d’exécution sont rapides.
  4. N’ajoute pas d’humidité au produit qui peut entraîner une réduction de la stabilité.
  5. N’ajoute pas d’excès de chaleur (comme avec le traitement en autoclave ou par chaleur sèche). La chaleur peut aussi affecter la stabilité.
  6. Les options publiées pour la détermination de la dose se sont multipliées ces dernières années pour fournir plus de possibilités, en particulier sur les doses minimales faibles.
  7. Adaptable aux produits en petits volumes ayant des conditions de manipulation spécifiques.
  8. Expérience professionnelle, capacités de recherche étendues pour l’examen des données publiées et suggestions grâce l’accessibilité à des articles même très anciens via Internet.
  9. Ne laisse aucun résidu.
  10. Utile pour les produits qui ne peuvent pas être filtrés efficacement.

Considérations

Le meilleur conseil dans ce domaine est toujours de commencer tôt. Cela est essentiel puisque les données de validation peuvent être obtenues au cours des études de développement et de la production de lots pour les essais cliniques. En outre, si cela ne fonctionne pas, d’autres options peuvent être envisagées tôt. Les décisions prises en ayant la méthode de stérilisation à l’esprit peuvent limiter des problèmes plus tard. Même des choix simples concernant un format final ou un véhicule de délivrance du produit peuvent être envisagés bien à l’avance si le procédé de stérilisation est également pris en compte. Rappelez-vous, un médicament irradié est considéré comme étant potentiellement un autre médicament différent de la version non irradiée. Les tests de l’efficacité, de la stabilité et des impuretés d’une version non irradiée signifient des tests supplémentaires si vous ne testez pas le matériau irradié. Les tests pratiqués tôt permettent d’éviter de perdre du temps pour obtenir les données indispensables.

  1. Rappelez-vous que l’irradiation ne va pas devenir universellement acceptable, même si l’on pratique énormément de tests de produits. Certaines molécules ne pourront pas tolérer des doses suffisamment élevées pour fournir les niveaux d’assurance de stérilité requis (NAS).
  2. L’irradiation exige des méthodes de préparation constantes pour la reproductibilité du procédé. La question n’est pas vraiment de savoir si le produit final sera stérile ou non, mais si les variations dans les méthodes de production peuvent conduire à des résultats différents d’un lot à l’autre. Cela comprend des conditions contrôlées qui affectent la population microbienne (la quantité ainsi que le type d’organismes dans la population).
  3. Le conteneur de molécules actives pour stérilisation a son importance : lui aussi sera irradié et doit préserver les propriétés pour lesquelles il a été choisi. Que faire si la charge utilisée pour conférer au produit une viscosité souhaitable est modifiée par scission de chaîne d’un polymère à longue chaîne comme un amidon ?
  4. Identifier les paramètres critiques et faire pratiquer des tests afin de mesurer avec précision ces paramètres. Parfois, ce sont plus que de simples propriétés pharmacologiques. Un exemple peut être la couleur. La couleur est-elle essentielle pour assurer la pleine solubilité ? Est-ce qu’un changement suscite une inquiétude sur l’éventualité que le produit soit différent ou de mauvaise qualité ?
  5. Fixer des limites raisonnables pour ces paramètres critiques. Dans quelle plage le produit sera-t-il encore sûr et efficace pour l’usage prévu ? Quelle quantité d’une impureté connue est acceptable ? Quel niveau de changement de puissance est acceptable ? La puissance peut-elle être ajustée après irradiation pour assurer la constance si elle est en train de changer (irradiation globale suivie de la dispensation selon les besoins) ?
  6. Définir les spécifications relatives aux matières premières telles que les sources et les niveaux d’impuretés acceptés. À quel moment les matières premières seront-elles considérées hors du champ des spécifications ?
  7. Fixer le NAS souhaité ou requis tôt pour vous aider à tester des doses suffisamment élevées et pouvoir attester l’état stérile. Il s’agit d’une erreur courante, car la réussite d’un test de stérilité n’est pas synonyme de documenter un NAS. Les tests pratiqués à de faibles doses peuvent entraîner un produit qui réussit un test de stérilité, même si le produit peut ne pas répondre au NAS requis, par exemple, 10-6.
  8. Les formats secs sont connus pour être plus efficaces que les liquides.
  9. Accepter les modifications de format. La poudre en vrac peut-elle être stérilisée plutôt que les quantités finales dispensées ?
  10. Sélectionner des conteneurs qui peuvent également tolérer le procédé de stérilisation. Être conscient des effets des matériaux sur ces derniers également.

Où peut-on obtenir d’autres informations ?

Les informations sur les produits pharmaceutiques sont disponibles, bien que limitées. Les conditions dans lesquelles une expérience a été menée et la formulation exacte (matériaux de source de production, concentration, etc.) auront une incidence sur les résultats. Les molécules actives sont uniques car leurs méthodes de production et de purification peuvent affecter leurs propriétés de façon spectaculaire, c’est donc pourquoi les détails sur celles-ci sont très exclusifs. De petits changements peuvent avoir des conséquences considérables ; certaines positives et d’autres négatives.

Comment peut-on améliorer les résultats ?

Le tableau suivant à la page 3 présente la liste des questions courantes soulevées par la stérilisation d’ingrédients pharmaceutiques actifs (API) et de charges pharmaceutiques et des options pour traiter ces questions.

Conclusion

L’examen précoce de la méthode de stérilisation permet de procéder à des changements avant de s’engager sur une formulation finale dans les dépôts réglementaires. Les tests précoces peuvent également éliminer les options de stérilisation terminale, mais doivent être effectués avec la documentation pour expliquer pourquoi. Les avantages de la stérilisation terminale ne sont souvent possibles que si l’on a recours à un procédé d’irradiation en raison du manque de chaleur et d’humidité ajoutées et font de l’étude de la stérilisation une étape utile dans le développement de produits.