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Abstract

Storicamente, gli ingredienti farmaceutici attivi (API) ed eccipienti o materiali inerti per la produzione di farmaci non sono stati considerati per la sterilizzazione finale con irradiazione, in vista delle esigenze di stabilità e accettabilità dei clienti, per citarne alcune. Negli ultimi anni, questa area è stata presa in considerazione e valutata in quanto i benefici dei processi di sterilizzazione finale si sono fatti conoscere e sono stati approfonditi in relazione a singoli prodotti. Questo suggerimento tecnico esaminerà i problemi che occorre considerare, i benefici della sterilizzazione finale per questi tipi di materiali, le caratteristiche che consentono di ottenere una corretta sterilizzazione, le aree che suscitano preoccupazioni o particolare attenzione per quanto riguarda la progettazione di un piano e strumenti di sterilizzazione volti ad aumentare le possibilità di successo.

Introduzione

Tutte le aziende che producono un prodotto sanitario con l’aspettativa di sterilità probabilmente si ritrovano di fronte alle stesse domande. Il mio prodotto può essere sottoposto a sterilizzazione finale? Se sì, mediante quale metodo? Uno tradizionale, ben documentato come l’irradiazione gamma, l’utilizzo dei fasci elettronici o dell’ossido di etilene, del calore (secco o umido) o uno non tradizionale, un approccio del tutto nuovo che mi garantisca le performance e la sicurezza del prodotto necessarie? Storicamente, esistevano pochi dubbi relativamente ai principi attivi; si pensava venissero preparati in asepsi. Oggi possiamo notare una maggiore considerazione e ulteriori test in merito a queste decisioni, in particolare per quanto riguarda i processi di irradiazione.

Perché l’irradiazione?

  1. Efficienza. Meccanismo ben concepito per offrire effetti microbicidi.
  2. Documentazione. Metodi resi pubblici, accettati per l’implementazione di livelli di garanzia di una dose e sterilità appropriate.
  3. Costi. Consente di evitare o ridurre i costi, i tempi, la convalida e la manutenzione delle apparecchiature al fine di realizzare il prodotto in una classe di camere bianche appropriata. Sostanzialmente, non è necessario produrre in piena sterilità. Le sedi di sterilizzazione sono disponibili a livello globale e i tempi di processo sono rapidi.
  4. Consente di non aggiungere umidità al prodotto, la quale può comportare una riduzione della stabilità.
  5. Consente di non aggiungere calore eccessivo (sia mediante autoclave sia calore secco). Anche il calore può compromettere la stabilità.
  6. Le rese pubbliche per la definizione della dose si sono ampliate negli ultimi anni offrendone molte altre, in particolare per quanto riguarda le dosi minime.
  7. Si adatta a prodotti di piccolo volume che presentano condizioni di manipolazione particolari.
  8. L’esperienza nel settore, ha consentito di ampliare la ricerca di capacità a livello di revisione dei dati e suggerimenti resi pubblici grazie all’accessibilità sul Web di articoli molto obsoleti.
  9. Non lascia residui.
  10. Utile per i prodotti che non è possibile filtrare con efficacia.

Considerazioni

Il miglior consiglio relativo a quest’area è iniziare sempre presto. SI tratta di un aspetto fondamentale dal momento che è possibile ottenere i dati di convalida negli studi sullo sviluppo e nel processo batch delle sperimentazioni cliniche. Inoltre, qualora ciò non risultasse valido, in una fase precedente è possibile considerare altre opzioni. Le decisioni prese riflettendo sul metodo di sterilizzazione possono limitare i problemi in futuro. Se si considera anche il trattamento di sterilizzazione, è possibile fornire una considerazione proattiva di scelte sempre più semplici in termini di un formato finale o di un veicolo di consegna. È importante ricordare che un farmaco sottoposto a irradiazione è ritenuto potenzialmente un farmaco diverso rispetto alla sua versione precedente l’irradiazione. Testando l’efficacia, la stabilità e le impurità di una versione non sottoposta a irradiazione, comporta l’esigenza di effettuare ulteriori test se non lo è stato fatto per il materiale sottoposto a irradiazione. Pertanto, effettuando test preliminari, si evita di perdere tempo acquisendo i dati richiesti.

  1. È importante ricordare che l’irradiazione non sarà un metodo di accettazione universale, anche in presenza di un numero elevato di test di prodotti. Alcune molecole non tollereranno dosi sufficientemente elevate che offrano i Livelli di garanzia di sterilità (SAL) richiesti.
  2. L’irradiazione richiede metodi di preparazione efficaci per quanto riguarda la riproducibilità della procedura. La domanda non è se effettivamente il prodotto finale sarà sterilizzato o meno, ma piuttosto se le variazioni delle modalità di produzione possano consentire risultati diversi da lotto a lotto. Sono comprese condizioni programmate mirate alla popolazione microbica (quantità nonché tipo di organismi nella popolazione).
  3. Nella sterilizzazione è importante il carrier delle molecole attive, poiché anch’esso verrà sottoposto a irradiazione e deve pertanto conservare le proprietà per le quali è stato scelto. Che cosa accade se l’eccipiente utilizzato per offrire al prodotto la viscosità desiderata viene modificato dalla scissione delle catene di un polimero a catena lunga come ad esempio un amido?
  4. Individuate i parametri critici ed effettuate test per misurarli con precisione. Talvolta questi parametri sono molto più di semplici proprietà farmacologiche. Un esempio può essere il colore. Il colore è fondamentale per garantire la completa solubilità? Una variazione suscita il dubbio per cui il prodotto sia diverso o difettoso?
  5. Stabilite limiti ragionevoli per questi parametri critici. Entro quale intervallo il prodotto sarà ancora sicuro ed efficace ai fini della sua destinazione d’uso? Quale quantità di un’impurità nota è accettabile? Quale livello di variazione dell’efficacia è accettabile? È possibile regolare l’efficacia in seguito all’irradiazione per garantire conformità qualora venga modificata (irradiazione grezza seguita dall’erogazione necessaria)?
  6. Impostate le specifiche delle materie prime, quali fonti e livelli di impurità accettati. Quando le materie prime verranno considerate fuori specifica?
  7. Impostate innanzitutto il SAL desiderato o richiesto come ausilio per testare le dosi sufficientemente elevate e rendere possibile la dichiarazione. Si tratta di un errore comune, poiché il superamento di un test di sterilità non indica la documentazione di un SAL. L’esecuzione di test con una dose bassa può comportare il superamento di un test di sterilità del prodotto, tuttavia è possibile che il prodotto non soddisfi il SAL richiesto di, ad esempio, 10-6.
  8. È noto che i formati secchi abbiano esiti più performanti rispetto alle sostanze liquide.
  9. Siate aperti alla variazione di formato. È possibile sterilizzare materiale polverulente sfuso piuttosto che le quantità erogate alla fine?
  10. Selezionate i contenitori che possono tollerare anche il trattamento di sterilizzazione. È importante ricordare anche gli effetti dei materiali su di essi.

Dove sono disponibili maggiori informazioni?

Le informazioni sui prodotti farmaceutici sono disponibili seppur limitatamente. Le condizioni alle quali viene condotto un esperimento e la formulazione esatta (materiali per la produzione di base, concentrazione ecc.) influiranno sui risultati. Le molecole attive sono uniche dal momento che i loro metodi di produzione e depurazione possono influire sensibilmente sulle loro proprietà, motivo per cui i relativi dettagli sono estremamente riservati. Minime variazioni possono comportare risultati drastici, alcuni positivi e altri negativi.

In che modo è possibile migliorare i risultati?

Il grafico che segue a pagina 3 elenca i problemi comuni relativi alla sterilizzazione di API ed eccipienti farmaceutici e alle opzioni per affrontare tali problemi.

Conclusione

La considerazione preliminare del metodo di sterilizzazione consente di apportare variazioni prima di impegnarsi ai fini di una formulazione definitiva nella documentazione obbligatoria. L’esecuzione di test preliminari può eliminare anche le opzioni di sterilizzazione finale, ma è necessario farlo con la documentazione che ne giustifichi le motivazioni. I benefici della sterilizzazione finale, spesso possibili solo grazie a un trattamento di irradiazione a causa dell’assenza di calore e umidità aggiunti, rende utili le indagini relative alla sterilizzazione in termini di sviluppo del prodotto.