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Zusammenfassung

Lange Zeit kamen Arznei- und Füllstoffe v. a. wegen zu befürchtender Stabilitätsschwankungen oder mangelnder Konsumentenakzeptanz gar nicht für eine terminale Strahlensterilisation in Betracht. Nun werden allerdings die Vorteile dieses Verfahrens immer deutlicher und werden mittlerweile für einzelne Produkte eingehender untersucht. Dieser technische Tipp erörtert wichtige Fragen zu diesem Thema und zeigt den Nutzen der terminalen Sterilisation für solche Stoffe auf. Er liefert außerdem Anhaltspunkte für eine wirkungsvolle Sterilisation sowie zur Gestaltung von Sterilisationsplänen und sinnvollen Hilfsmitteln für erfolgreiche Abläufe.

Einführung

Hersteller von als steril deklarierten medizinischen Produkten stehen immer wieder vor denselben Fragen. Ist eine terminale Sterilisation dieses Produkts möglich? Welche Methode ist dazu sinnvoll? Sollte eine traditionelle und gut dokumentierte Methode wie die Gammastrahlen-, die Elektronenstrahl- oder die Ethylenoxidsterilisation oder aber trockene oder feuchte Hitze gewählt werden? Oder kann ein alternatives, neuartiges Verfahren zum Einsatz kommen und die erforderliche Wirksamkeit und Sicherheit liefern? Lange Zeit galt für Arzneistoffe einzig die sterile Produktion als Methode der Wahl. Mittlerweile werden jedoch auch die Möglichkeiten der Bestrahlung solcher Produkte mehr und mehr erforscht.

Warum Bestrahlung?

  1. Das Verfahren ist effektiv und der mikrobizide Wirkmechanismus ist gut erforscht.
  2. Allgemein anerkannte Methoden zur Dosisbestimmung und Festlegung von Sterilitätssicherheitsfaktoren sind gut dokumentiert und öffentlich zugänglich.
  3. Mit dem Verfahren lassen sich Kosten, Arbeitszeit und der Aufwand für die Anlagenvalidierung und -wartung einsparen, da die Produktion keine Reinraumbedingungen oder eine allgemein sterile Umgebung erfordert. Standorte für Bestrahlungen sind weltweit verfügbar und bieten kurze Bearbeitungszeiten.
  4. Behandelte Produkte werden keiner Feuchtigkeit ausgesetzt, die die Produktstabilität beeinträchtigen könnte.
  5. Eine starke Erwärmung (wie bei der Autoklavierung oder der Trockenhitzesterilisation) unterbleibt und die Stabilität bleibt gewahrt.
  6. Es werden mehr und mehr Möglichkeiten zur Dosisbestimmung veröffentlicht, vor allem für tiefere Dosisbereiche.
  7. Auch Kleinmengen oder Produkte mit besonderen Handhabungsvorgaben können verarbeitet werden.
  8. Die zunehmende Branchenerfahrung kann mit umfassenden Such- und Recherchemöglichkeiten erschlossen werden. Veröffentlichte Daten auch älteren Datums sind online zugänglich.
  9. Hinterlässt keine Rückstände.
  10. Nützlich für nicht effektiv zu filternde Produkte.

Berücksichtigung

Grundsätzlich ist im Vorfeld eine gründliche Planung zu empfehlen, da Entwicklungsstudien und die klinische Versuchschargenproduktion wichtige Daten für die Validierung liefern. Außerdem kann bei anfänglichen Misserfolgen besser umgeplant werden. Steht die Sterilisationsmethode einmal fest, können weitere Entscheidungen darauf Rücksicht nehmen und spätere Probleme vermieden werden. Sogar Erwägungen wie die spätere Arzneiform oder die Art der Lieferverpackung sind hiervon betroffen. Bestrahlte Arzneistoffe unterscheiden sich stets in ihrer Beurteilung von der unbestrahlten Form. Daher vermehrt sich der Arbeitsaufwand für Wirksamkeits-, Stabilitäts- und Reinheitsprüfungen enorm, wenn nur das unbestrahlte, nicht aber das bestrahlte Produkt untersucht wird. Daher sollten Prüfungen so früh wie möglich erfolgen, um wichtige Daten ohne Verzug zu gewinnen.

  1. Bestrahlung eignet sich trotz aller Prüfungen und Tests nicht für jeden Stoff. Es finden sich immer einzelne Moleküle, die die für einen bestimmten SAL-Wert erforderliche Strahlendosis eben nicht tolerieren.
  2. Für eine adäquate Prozessreproduzierbarkeit sind konsistente Bestrahlungsmethoden unerlässlich. Wichtiger als das sterile Endergebnis als solches ist die Frage, ob diese Sterilität für jede einzelne Charge garantiert werden kann. Dazu sind auch kontrollierte Fertigungsbedingungen zu schaffen, die die Keimbelastung in Art und Anzahl begrenzen helfen.
  3. Auch die Trägersubstanzen für aktive Moleküle sind bei der Sterilisation zu bedenken. Sie werden ebenso bestrahlt und müssen dabei ihre Eigenschaften unverändert erhalten können. Schließlich darf nicht etwa die Viskosität eines Produkts durch Instabilität eines Füllstoffs infolge Kettenspaltung von Stärkepolymeren unerwartet leiden.
  4. Kritische Parameter sind durch eingehende Tests zu identifizieren und zu messen. Dies kann über pharmakologische Charakteristika hinausgehen und etwa auch die Farbe betreffen. Eine veränderte Farbe sollte sich beispielsweise nicht auf die Löslichkeit oder die Konsumentenakzeptanz auswirken.
  5. Für solche Parameter sollten sinnvolle Grenzwerte festgelegt werden, innerhalb derer eine sichere und effektive Verwendung des Produktes gewährleistet bleibt. Dazu können mögliche Verunreinigungen oder Potenzänderungen zählen. Infolge der Bestrahlung auftretende Potenzänderungen sollten nach diesem Prozess möglichst wieder ausgeglichen werden können, etwa durch zuerst vorgenommene Massenbestrahlung und anschließende Dosierung nach Bedarf.
  6. Für Rohstoffbezugsquellen und die damit verbundenen akzeptierten Verunreinigungsgrade sollten Grenzwerte festgelegt werden, die auch zeigen, wann sich ein Stoff außerhalb der Spezifikation befindet.
  7. Der gewünschte oder erforderliche SAL-Wert sollte frühzeitig feststehen, damit Testdosen zu dessen möglicher Erreichung nach und nach gesteigert werden können. Häufig wird nämlich fälschlicherweise angenommen, mit bestandenem Sterilitätstest sei auch der gewünschte SAL-Wert erreicht. Wird aber nur bei niedrigen Dosen getestet, kann zwar vielleicht Sterilität gezeigt werden, doch ein SAL-Wert von bspw. 10-6 unerreicht bleiben.
  8. Die Bestrahlung trockener Materie ist im Allgemeinen wirkungsvoller als die von Flüssigkeiten.
  9. Produktmodifikationen oder Änderungen der Materie sind eine Möglichkeit zur Prozessoptimierung. Mitunter ist die Sterilisation des Schüttguts sinnvoller als die Behandlung der fertigen Einzeldosen.
  10. Auch die Beförderungsbehälter müssen ausreichend strahlungsresistent und frei von unerwünschten Materialveränderungen sein.

Weitere Informationsquellen

Zur Bestrahlung pharmazeutischer Wirk- und Füllstoffe sind bislang eher wenige Informationen verfügbar. Das Ergebnis wird direkt von den Testbedingungen und der genauen Zusammensetzung (Rohstoffe, Konzentration usw.) beeinflusst. Da die Eigenschaften aktiver Moleküle maßgeblich von den Methoden ihrer Verarbeitung und Aufbereitung abhängen, sind die Details dieser Methoden so wichtig. Dabei können schon kleine Veränderungen große Wirkung haben, negative wie positive.

Möglichkeiten zur Optimierung

Die folgende Tabelle auf Seite 3 zeigt häufige Probleme bei der Sterilisation von Arznei- und Füllstoffen sowie Möglichkeiten zu ihrer Behebung.

Schlussbemerkung

Wird die Sterilisationsmethode früh genug bestimmt, so sind ggf. Produktveränderungen an der Rezeptur in den behördlichen Akten weniger problematisch. Auch die terminale Sterilisation kann so obsolet werden, die Entscheidung dagegen sollte jedoch dokumentiert und begründet werden. Die Vorteile der terminalen Sterilisation, die häufig nur durch die trockene und erwärmungsfreie Bestrahlung erfolgen kann, zeigen deutlich, warum Überlegungen zum zu wählenden Sterilisationsverfahren ein so wichtiger Schritt in der Produktentwicklung sind.